La historia comienza 5 años después de Modern Warfare. Imran Zakhaev, el antagonista de la primera parte, fue declarado héroe de la nueva Rusia y se le homenajeó con un monumento y poniendo su nombre al Aeropuerto Internacional de Moscú-Sheremétievo. Esta vez el jugador asumirá los personajes de Joseph Allen, un soldado de los Rangers Americanos, en las primeras misiones, para luego dar lugar a James Ramirez y el sargento Gary "roach" Sanderson de la Task Force 141. Esta vez el antagonista principal es Vladimir Makarov, un antiguo discípulo de Zakhaev, quien luego de un ataque terrorista logra que los Estados Unidos, su país más odiado, sea invadido por Rusia. Aunque al final del juego el jugador se da cuenta que no es él su mayor enemigo sino la persona que menos se imagina.

Personajes.

•  Capitán John "Soap" MacTavish : Protagonista escocés del anterior Modern Warfare, y co-protagonista de esta nueva entrega, "Soap" ha dejado de ser un sargento del 22do regimiento del S.A.S, para convertirse 5 años después en capitán de la "Task Force 141". El jugador asume su rol en la parte final del juego. Aparece en las misiones "Máximo Riesgo", "Aterrizaje", "El avispero", "El único día sencillo fue...ayer", "El Gulag" y es manejable en "El enemigo de mi enemigo", "Como en los viejos Tiempos" y "Fin del juego".

•  Sargento Gary "Roach" Sanderson: Sargento de la "Task Force 141", bajo el mando del capitán MacTavish. El jugador asume el rol de este personaje en gran parte del juego. Muere el 16 de agosto de 2016, a manos del general Shepherd en la misión "Cabos sueltos" junto a "Ghost". Es manajeble en "Máximo Riesgo", "Aterrizaje", "El avispero", "El único día sencillo fue...ayer", "El Gulag", "Contingencia", y "Cabos Sueltos". En el diario de "Soap", de la edición especial de Call of Duty: Modern Warfare 3, este menciona que "Roach" le recuerda a él cuando era sargento y que el mismo también tenía un diario.

•  Soldado James Ramirez: Soldado del 75.º Regimiento Ranger de la US Army Rangers y reemplazo de Joseph Allen. Su actuación empieza en la misión "¡Wolverines!" junto con el resto del equipo, es enviado a Washington D.C. para recuperar la ciudad de la invasión rusa. Es manejable en "Wolverines!", "Éxodo" , "Por propia voluntad", "Segundo Sol" y "Whiskey hotel". Se cree que es el quien aparece en la portada del juego. En Modern Warfare 3 se cree que esta luchando junto los Marines y la Delta Force durante la invasión de Nueva York.
•  Soldado de 1º clase Joseph Allen: Soldado de 1º clase estacionado en Afganistán, tras la toma con éxito de una ciudad en manos de la OP FOR, el General Shepherd lo convierte en infiltrado del grupo terrorista de Makarov bajo el nombre de Alexei Borodin, formando parte de la TaskForce 141 durante un corto tiempo. Makarov descubre su identidad y lo asesina tras el atentado terrorista en el aeropuerto de Moscú, involucrando de esta manera a Estados Unidos en la masacre. Es manejable en las misiones "O.D.M.M", "Jugador de Equipo" y "Nada de Ruso". Se sabe que Allen tenía 22 años cuando murió.
•  Sat1: Se desconoce el nombre real de este personaje. Aparece en la misión "Segundo Sol", donde es testigo de excepción de la detonación sobre la costa este de los EEUU de un misil intercontinental de tipo EMP (Electro Magnetic Pulse). Este tipo de armamento destruye al instante los circuitos electrónicos de todo tipo de maquinas y sistemas informáticos en varios cientos de kilómetros a la redonda dejando a oscuras buena parte de la región y produciendo el caos. Además la onda expansiva destruye la Estación Espacial Internacional y lanza a Sat1 al espacio, que a su vez muere cuando el trozo de un panel solar de la estación destruida lo golpea a gran velocidad.